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Ácido lipoico y enfermedad cardiovascular 1 Resumen de ácido lipoico (ALA) ha sido identificado como un potente antioxidante que se encuentra naturalmente en nuestras dietas, pero parece haber aumentado la capacidad funcional cuando se administra como un suplemento en forma de un aislado natural o sintético. ALA y su contraparte reducida activo, el ácido dihidrolipoico (DHLA), se ha demostrado para combatir el estrés oxidativo por enfriamiento rápido de una variedad de especies de oxígeno reactivas (ROS). Debido a que esta molécula es soluble en ambas porciones acuosas y de lípidos de la célula, sus funciones biológicas no se limitan únicamente a un medio ambiente. Además de ROS de lavado, ALA se ha demostrado estar involucrados en el reciclaje de otros antioxidantes en el cuerpo, incluyendo las vitaminas C y E y el glutatión. No sólo se han estudiado las propiedades antioxidantes de esta molécula, pero también hay varios informes relativos a su modulación de lípidos en la sangre, las características de protección contra la oxidación de LDL y la modulación de la hipertensión. Por lo tanto, ALA representa un agente protector posible contra los factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular (CVD). El objetivo de esta revisión es examinar la bibliografía relacionada con el ALA en relación con las enfermedades cardiovasculares y describir las acciones más potentes y los usos potenciales de este antioxidante natural. A pesar de los numerosos estudios sobre ALA, quedan muchas preguntas en relación con el uso de ALA como un suplemento. No hay consenso sobre la dosis, frecuencia de la dosis, vía de administración, y / o forma preferida de ALA. Sin embargo, colectivamente la literatura aumenta nuestra comprensión de los usos potenciales de la suplementación con ALA e identifica las áreas clave para la investigación futura. ácido lipoico (ALA) 2 es un compuesto natural llamado químicamente ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico (C 8 H 14 O 2 S 2). También se le conoce como ácido tióctico (1). En los seres humanos, ALA es sintetizada por el hígado y otros tejidos, y funciona como un cofactor dentro de la piruvato deshidrogenasa y deshidrogenasa ceto-glutarato de (2). Recientemente ALA se ha demostrado que se requiere para la descarboxilación oxidativa del piruvato a acetil-CoA, el paso crítico cerrar la brecha entre la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico (3). ácido lipoico es a la vez agua y solubles en grasa, y por lo tanto, está ampliamente distribuida en plantas y animales, tanto en las membranas celulares y citosol (4). Además, ALA y su forma ditiol reducida, el ácido dihidrolipoico (DHLA), son potentes antioxidantes (Fig. 1), sus funciones descritas por Biewenga et al. (5) incluyen: 1) enfriamiento de las especies reactivas de oxígeno, 2) la regeneración de antioxidantes exógenos y endógenos tales como las vitaminas C y E, y el glutatión, 3) la quelación de iones metálicos, y 4) la reparación de las proteínas oxidadas. En la mayoría de las células que contienen mitocondrias, ALA se reduce en una reacción dependiente de NADH con lipoamida deshidrogenasa para formar DHLA. En las células que carecen de mitocondrias ALA se puede reducir a través de DHLA NADPH con glutatión y tiorredoxina reductasas (6). Esquema simplificado de ácido alfa-lipoico y su ácido dihydrolipoic forma reducida. Estudios recientes sugieren que el estrés oxidativo juega un papel importante en la etiología de la enfermedad cardiovascular (CVD). investigó la investigación relacionada con los enfoques que reducen el estrés oxidativo a través de la suplementación con compuestos antioxidantes. El principal objetivo de esta revisión es examinar la investigación animal y humana para definir críticamente los posibles beneficios para la salud de los suplementos de ALA, y para evaluar los posibles mecanismos por los que se manifiestan con respecto a los factores de riesgo de ECV. Propiedades de ALA. el oxígeno del medio ambiente, lo que alimenta los sistemas biológicos, coordina las reacciones bioquímicas esenciales para la producción de energía y permite la síntesis de compuestos biológicamente esenciales. Sin embargo, estos potentes moléculas, que se refiere a las especies como reactivos de oxígeno (ROS), también tienen la capacidad de ejercer efectos tóxicos en los organismos aerobios. ROS tiene la capacidad de oxidar lípidos, azúcares, proteínas y ADN. Tales eventos pueden conducir a un deterioro de alimentos, disfunción de la membrana, la modificación de proteínas, la inactivación de la enzima, la rotura de cadenas de ADN y la modificación de secuencias de bases de ADN (7). La comprensión actual de las acciones de ROS sugiere un papel causal en las enfermedades crónicas, incluyendo enfermedades del corazón, cáncer, diabetes y más en general de envejecimiento. En consecuencia, el papel de los antioxidantes y su capacidad para proteger los sistemas biológicos del daño oxidativo ha recibido una mayor atención. Por lo tanto, ALA es de interés, ya que se sabe que eliminar los radicales hidroxilo, oxígeno singlete, peróxido de hidrógeno, ácido hipocloroso, peroxinitrito y de óxido nítrico. DHLA también apaga los radicales peroxilo y superóxido haciendo que el ALA / DHLA redox pareja de uno de los más poderosos sistemas antioxidantes biológicos (8). Además, estas dos moléculas ejercen acciones antioxidantes adicionales a través de la quelación de cobre, hierro y otros metales de transición (9). ALA se produce de forma natural en la dieta humana y se encuentra en abundancia en los tejidos animales con alta actividad metabólica, tales como corazón, hígado y riñón, y en menor medida en las frutas y verduras (10). Las concentraciones de mayor a menor en las fuentes no animales son: las espinacas, brócoli, tomate, guisante de jardín, coles de Bruselas y el salvado de arroz. Todos ALA suministrada por la dieta se transporta en el torrente sanguíneo a los tejidos y se incorpora en las células. Una vez que parte de la célula, ALA debe transloca a la mitocondria donde existen complejos de enzimas ALA-requieren (11). ALA de origen animal se absorbe como lipoil-lisina, en gran parte debido al hecho de que las enzimas proteolíticas digestivas no escinden eficazmente el enlace peptídico entre los dos. ALA se puede obtener a través de la síntesis de novo a través de la sintasa de ácido lipoico se origina a partir del ácido octanoico ácido graso y la cisteína dentro de las mitocondrias (11 13). Morikawa et al. (11) comentó que en los mamíferos, ALA no se suministra de manera suficiente por la dieta y por lo tanto la síntesis de novo tiene lugar en el corazón, el hígado y los testículos para formar ALA necesita para fines tales como la incorporación en complejos de enzimas. Por lo tanto, se cree que estas fuentes de ALA para ofrecer muy poco ALA libre en circulación. Es sólo a través de la suplementación que el ALA llega a niveles potencialmente terapéuticos. Los investigadores han informado de las dosis terapéuticas en seres humanos que van 200 a 1800 mg de ALA / d (14 19). Hermann et al. (18) encontraron que la vida media de racémica ALA en plasma es de 30 min. Los autores supusieron que el hígado era el responsable de la eliminación de ALA, y que la biodisponibilidad puede variar desde 20 hasta 38, dependiendo del isómero R o S y en la formulación probada. ALA existe como dos enantiómeros diferentes la biológicamente activa isómero (R) y el isómero (S), siendo esta última parte de la mezcla racémica sintética pero encontró mínimamente en los tejidos biológicos (20). El rango de ALA en la biodisponibilidad conduce a diferencias en los efectos perjudiciales después de la dosificación oral, cuando se compara con intraperitoneal (IP), (IV) la administración subcutánea e intravenosa. La dosis oral letal (LD 50) para ratas y ratones es 1,130 y 502 mg / kg, respectivamente, en comparación con un LD IP 50 de 200 y 160 mg / kg para ratas y ratones, respectivamente (5). La extrapolación de estos datos daría lugar a la suposición de que los seres humanos pueden tolerar varios gramos de ALA administrados por vía oral (5). Después de la absorción en las células de diversos tejidos, ALA se reduce a DHLA, que puede ser fácilmente transportado fuera del interior de la célula y funcione de manera eficaz en el espacio extracelular (21). Es en esta forma que se cree que poseen su mayor potencial antioxidante. Kagan et al. (21) informaron que DHLA / ALA tiene un potencial redox de 0,32 V en comparación con el glutatión / glutatión oxidado reducido (GSH / GSSG) pareja en 0,24 V. Esta diferencia se establece que DHLA tiene un mayor potencial de reducción dentro de la célula y por lo tanto podría ofrecer más protección contra el daño oxidativo que el glutatión, un protector celular bien establecido. Schupke et al. (22) han identificado una serie de metabolitos de ALA que pueden ofrecer algún nivel de protección dentro de los sistemas celulares. Estos metabolitos se producen a través de-oxidación de la cadena lateral pentanoico ALA. Algunos de los principales metabolitos son el ácido 3-methoxylipoic, ácido 3-ketolipoic y ácido bisnorlipoic (22). El-oxidación completa de ALA se ha demostrado experimentalmente por Harrison y McCormick (23). Sabiendo que el CO 2 es un producto del metabolismo del sustrato producida por la degradación de la acetil-CoA a través del ciclo TCA, estos investigadores administraron ácido 14 C-lipoico a ratas. Sus resultados indicaron que el 25 de la dosis administrada se exhala como 14 CO 2 en un plazo de 2 horas después de la administración, alcanzando una cantidad total de 30 a las 24 h. Luego, los autores llegaron a la conclusión de que el 60 de la dosis de ALA se había metabolizado a través de-oxidación. Biewenga et al. (5) también confirmado-oxidación en los seres humanos mediante la medición de la aparición del ácido bisnorlipoic metabolito en plasma. Las concentraciones máximas aparecieron 189 min después de la administración oral de 1 g de (R) - ácido lipoico. Las funciones exactas de estos metabolitos no se entienden claramente, sin embargo, se cree que estos componentes pueden contribuir a los beneficios del uso terapéutico de ALA (5). ALA y CVD Factores de riesgo. la oxidación de LDL. Los factores de riesgo de la aterosclerosis están bien establecidos como principalmente la hiperlipidemia, el tabaquismo, diabetes mellitus, hyperhomocyste (i) Nemia y la hipertensión (24). Los mecanismos que cada uno de estos factores contribuye al proceso de la enfermedad y las interacciones que se producen entre ellos no se entienden completamente. Un evento que es común a estos factores de riesgo es la generación de estrés oxidativo (24). La hipótesis de que el estrés oxidativo constituye un importante factor causal en la aterosclerosis está ganando mayor aceptación (25, 26). modificaciones oxidativo a colesterol LDL aumento aterogenicidad mediante la alteración de la absorción de receptor de la célula de estas partículas, en particular las células en la íntima de los vasos sanguíneos (26). Por otra parte, LDL oxidada es tomado por los receptores scavenger en monocitos, células de músculo liso y los macrófagos en un proceso no controlado que conduce a la acumulación de lípidos y la formación de células de espuma, una característica temprana de las placas ateroscleróticas. Dentro de esta lesión aterosclerótica temprana, aumento del estrés oxidativo evoca episodios inflamatorios que generan más peróxidos, superperoxides y radicales hidroxilo en el endotelio. Los eventos inflamatorios, a su vez siguen el ciclo de daño a la vasculatura. A la luz de estos mecanismos, la investigación actual se centra en el efecto de los antioxidantes que muestran un efecto protector sobre la oxidación del colesterol LDL puede conducir a la mitigación del proceso aterosclerótico (27). Por lo tanto, es razonable creer que la administración de baja a moderada cantidad de antioxidantes podría hacer una contribución sustancial a la disminución del riesgo de enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular e hipertensión, que están asociadas con el proceso aterosclerótico (26, 28). Sabiendo que ALA tiene la capacidad de reciclar los antioxidantes endógenos (Fig. 2), los beneficios cardiovasculares atribuidos establecidos para estas entidades reciclados posiblemente se podrían mejorar sinérgicamente través de la suplementación con ALA. Aunque no está comprobado de manera concluyente, se ha sugerido a través de la evidencia epidemiológica y clínica (29) que las altas concentraciones de vitamina E puede proteger contra la oxidación libre de colesterol LDL radical y disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares (30, 31). Kagen et al. (21) mantiene altas concentraciones de vitamina E en los seres humanos y se encontró que el ALA es eficaz en el reciclaje de la vitamina E mediante la interacción sinérgica con la vitamina C. Los autores concluyeron que el reciclado de la vitamina E y otros antioxidantes por reductores plasma tales como ALA puede ser un importante mecanismo para una mayor protección antioxidante de las LDL. El papel del ácido lipoico en el reciclado de otros sistemas antioxidantes. Adaptado de (9). Otra prueba fue proporcionada por Marangon et al. (16), que comparó los efectos de la suplementación con ALA y tocoferol (AT) sobre medidas de estrés oxidativo. Treinta y un adultos sanos participaron en el estudio aleatorizado en paralelo, las pruebas ALA a 600 mg / día o AT a 400 UI / día durante 2 meses, seguido de una combinación de ambos suplementos durante 2 meses adicionales. Los resultados indicaron que no hubo cambio en el IMC o el perfil lipídico, independientemente del suplemento tomado. Cuando se analizaron las medidas de estrés oxidativo, ALA disminución de carbonilos de plasma mientras que AT no tuvo ningún efecto. Además, tanto AT y ALA solos decrecen F urinaria 2 - isoprostane niveles. En combinación, los dos suplementos se redujo aún más los niveles de F 2 - isoprostane. Sin embargo, no parece haber una secuencia de regla de la suma en juego, por lo que la adición de AT a ALA indujo un efecto, pero no viceversa. Las razones de un efecto aditivo tal secuencial no se han definido dentro de la literatura. Por otra parte, el ALA ha demostrado aumentar la oxidación de las LDL tiempo de demora para la formación de peróxidos de lípidos después de que tanto el cobre y el clorhidrato de 2,2-azobisamidinopropano (AAPH) catalizada por oxidación. Sin embargo, la suplementación oral con ALA no afectó a la formación de dieno conjugado. Marangon et al. (16) concluyeron que ALA evita aterosclerosis prematura a través de su efecto antioxidante. La capacidad para la protección de la peroxidación de LDL humana y la quelación tiol de Cu 2 por DHLA ha sido investigado (32). DHLA aumentado el tiempo de retraso de una manera dependiente de la concentración con concentraciones de tratamiento que van de 0 a 10 mol / L. Del mismo modo, DHLA reduce Cu 2 quelación de una manera dependiente de la dosis, pero cuando la concentración de DHLA superó 5 mol / L se inhibió este efecto (32). ALA se informó de que no tiene efecto sobre la peroxidación inducida por Cu 2 de LDL en cualquier concentración. El razonamiento detrás de este hallazgo se basa en la evidencia de que los efectos beneficiosos de DHLA quelación son mediados a través de los grupos sulfydral carboxílicos y libre de la molécula DHLA, de lo contrario el mismo tipo de efecto habría sido provocada a través de la utilización de ALA en su forma oxidativa (32). ALA efectos sobre el perfil lipídico en sangre y la formación de placa. Ya en 1958, los investigadores estudiaron la capacidad de reducción de lípidos de ALA en conejos (33, 34). Los resultados de estos dos estudios eran contradictorios con Angelucci y (33) de informes que ALA disminución de los niveles de colesterol en plasma por 50, Mascitelli-Coriandoli todavía Kritchevsky (34) mostraron aumento de la aterosclerosis aorta en conejos y ninguna actividad para reducir el colesterol con la administración de suplementos de ALA. En un esfuerzo por resolver esta discrepancia, Ivanov (35) encontraron que la dieta ALA de 1 mg / kg de dieta no sólo reduce los niveles de colesterol total y lipoproteínas en el suero y tejido aórtico de conejos, pero también intensificó respiración de los tejidos en el corazón , hígado y vasos sanguíneos. Más tarde, Shih (36) estudió los efectos de ALA sobre la aterosclerosis en la codorniz japonesa. Las aves fueron alimentadas con dietas que contenían 0,25 colesterol durante 12 semanas, mientras que la recepción de 2,5 mg / sem de ALA partir de una cápsula de liberación lenta implantado por vía subcutánea en la superficie dorsal del cuello. Los resultados indicaron una disminución en el colesterol total y - lipoproteins de 40 y 42, respectivamente. El autor concluyó que ALA exhibe un efecto protector en la prevención de los lípidos en sangre elevados y la aterosclerosis. Este estudio realizado por Shih (36) se mantiene como uno de los únicos reciente en ensayos in vivo probando el resultado primario de ALA en la formación de ateroma. Aunque el modelo Shihs de la aterosclerosis en la aorta de la codorniz se piensa que es característico de la enfermedad humana, precaución en la extrapolación de estos resultados se debe aplicar hasta que están apoyados por otros estudios con animales. Más recientemente, Ford et al. (37) estudiaron los efectos de un suplemento de aceite de onagra y un suplemento de ALA en una variedad de parámetros lipídicos y hemostáticos en el control y las ratas diabéticas para 2 sem. La suplementación con ALA a 300 mg / (kg weightd cuerpo) causó una disminución en las concentraciones de triglicéridos en plasma en ratas diabéticas. Sin embargo, los niveles de colesterol y HDL-colesterol no difirieron. Esta disminución de los triglicéridos en plasma podría facilitar posiblemente la función endotelial mejorada, lo que podría resultar beneficiosa en la CVD y, por lo tanto, garantizar estudio adicional (37). Estos resultados son consistentes con los de un estudio anterior (38), en el que la suplementación con ALA administra mediante inyección IP de 7,5 mg / (100 g cuerpo weightd) para 9 d 45 provocó una disminución en las concentraciones de triglicéridos. Hipertensión. Vasdev et al. (39) determina si la suplementación dietética de ALA podría disminuir la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas (SHR). No hipertensos, control de ratas SHR y SHR-suplementados fueron alimentados con ALA a 500 mg / kg de alimento durante 9 semanas. Los resultados no mostraron efecto de ALA en el peso corporal durante la suplementación, sin embargo, la suplementación hizo atenuar la hipertensión medido por metodología de manguito en la cola. Los autores especularon que el ALA aumentó los grupos sulfydral libres de los canales de calcio que conduce a una disminución de calcio libre citosólica, el tono vascular y la hipertensión (39). Del mismo modo, Midaoui y Champlain (40) informaron que la hipertensión se indujo por la adición de una bebida - glucosa 10 d a cualquiera de la dieta de control o con la dieta suplementada-ALA (500 mg / kg de pienso). La alimentación con la solución de glucosa sola aumento de la presión arterial sistólica en promedio de 166 mm Hg después de 3 semanas (40). Sin embargo, la suplementación con ALA atenúa este aumento permite animales ALA para mantener los valores de presión arterial de los mismos como los que no recibieron la hipertensión inducida por glucosa. Los autores postularon que los efectos antihipertensivos de ALA se asocian con una atenuación del estrés oxidativo en el vaso aórtico y la preservación de la actividad de la peroxidasa del glutatión en el plasma de las ratas de glucosa-tratada. ALA: las preguntas restantes. La literatura sobre ALA describe un compuesto natural de gran alcance que provoca una variedad de beneficios para la salud en animales y humanos. Sin embargo, hay una ausencia de hallazgos consistentes dentro de la literatura existente y permanecen varias cuestiones. En primer lugar, existe el problema de la forma de ALA para ser utilizado como un suplemento de R, S o una mezcla racémica de los dos. No hay evidencia concluyente apoya el uso de una formulación sobre otro. En segundo lugar, se mantiene la discrepancia en relación con la dosis terapéutica. Los estudios revisados aquí cubren una posible dosis de entre 200 y 1.800 mg / d en los seres humanos sin consenso en cuanto a la dosis óptima. A partir de esta revisión es difícil determinar una dosis que alcanzará el umbral funcional necesaria para producir efectos beneficiosos mayor parte del tiempo. Por último, los métodos de suplementación no deben pasar desapercibidos. Comentado estudios han demostrado la suplementación con ALA uso de tabletas, polvos o soluciones líquidas por vía oral, como infusiones IV, como inyecciones IP y como implantes subcutáneos. Por lo tanto, para proporcionar los efectos beneficiosos óptimas para el tratamiento de estrés oxidativo y / o enfermedad crónica resulta importante considerar el tipo de ALA utiliza como un suplemento, el método de la dosis proporcionada y la suplementación utilizado para obtener los efectos deseados. Conclusión. Una de las primeras ideas tradicionales acerca de la relación entre la alimentación y la salud fue la hipótesis de que los nutrientes antioxidantes pueden proteger contra las enfermedades crónicas. La literatura ha establecido claramente las propiedades antioxidantes de la ALA y demostrado áreas importantes de la medicina en el que se puede emplear. Mediante la comprensión de los beneficios para la salud de un compuesto natural, la ciencia puede determinar, inevitablemente, los medios para poner un compuesto para un buen uso dentro de una población. Los datos presentados aquí dilucidar las formas por las que el ALA puede afectar el perfil de riesgo de ECV a través de las acciones beneficiosas sobre la oxidación de LDL, los perfiles de lípidos en la sangre, la formación de placa y la hipertensión. Todos los beneficios antes mencionados deben ponderarse cuidadosamente frente a la falta de consenso en relación con el método de formulario, la dosis y la administración de suplementos más apropiado para ALA. Lo que queda ahora es para la aplicación de directrices apropiadas y razonables para el público a seguir con respecto a la suplementación con ALA. Por ejemplo, existe la necesidad de determinar qué dosis es beneficioso como un complemento de vida saludable y qué dosis es demasiado. se requieren en que el ALA Tales directrices está disponible actualmente en los mercados de productos de salud y nutracéuticos naturales, garantizando la atención profesionales de la salud con el fin de proteger la salud y el bienestar de la sociedad. Notas al pie 1 Manuscrito recibido 26 de julio de 2003. 3 Abreviaturas utilizadas: AAPH, clorhidrato de 2,2-azobisamidinopropano ALA, ácido lipoico AT, tocoferol enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cardiovasculares DHLA, LD ácido dihydrolipoic 50. dosis letal GSH, glutatión reducido GSSG, glutatión oxidado IP, IV intraperitoneal, intravenosa ROS, especies reactivas de oxígeno SHR, las ratas espontáneamente hipertensas. LITERATURA CITADA Busby, R. W. Schelvis, J. P.M. Yu, D. S. Babcock, G. T. Marletta, M. A. (1999) la biosíntesis del ácido lipoico: Lipa es una proteína hierro-azufre. 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