Digoxina 109

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La retirada de digoxina de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tratados con angiotensina-la enzima convertidora de fondo Inhibidores Aunque la digoxina es eficaz en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que están recibiendo agentes diuréticos, no está claro si el fármaco tiene un papel cuando los pacientes están tratados con inhibidores de la angiotensina-la enzima convertidora de, como suele ser el caso en la práctica actual. Métodos Se estudiaron 178 pacientes con clase II o insuficiencia cardíaca III y de eyección del ventrículo izquierdo fracciones New York Heart Association de 35 por ciento o menos en ritmo sinusal normal que estaban clínicamente estables mientras reciben digoxina, diuréticos y un inhibidor de la angiotensina-la enzima convertidora (captopril o enalapril). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en un diseño doble ciego, ya sea para continuar recibiendo digoxina (85 pacientes) o para ser activado con el placebo (93 pacientes) durante 12 semanas. De lo contrario, su tratamiento médico para la insuficiencia cardíaca no fue cambiada. Resultados El empeoramiento de la insuficiencia cardíaca que requiere la retirada del estudio desarrollado en 23 pacientes cambiados a placebo, pero en sólo 4 pacientes que siguieron recibiendo digoxina (P0.001). Conclusiones Estos resultados indican que la retirada de digoxina conlleva riesgos considerables para los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y deterioro de la función sistólica que han permanecido clínicamente estables, mientras recibían inhibidores de la digoxina y la angiotensina la enzima convertidora de. Medios de comunicación en este artículo la Figura 1 Análisis de Kaplan-Meier de la probabilidad acumulada de empeoramiento de insuficiencia cardiaca en los pacientes que continuaron recibiendo digoxina y Los cambiados a placebo. Figura 2 La mediana de cambios en la duración máxima de ejercicio después de 2, 6 y 12 semanas en los pacientes que continuaron recibiendo digoxina y Los cambiados a placebo. Artículo Actividad Aunque la digital se ha utilizado durante más de 200 años, su papel en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica ha sido muy controvertido. Durante muchos años, el debate en torno a la digital se centró en la cuestión de su utilidad en pacientes con ritmo sinusal normal. observaciones no controladas que la retirada de digoxina de estos pacientes produce ningún efecto negativo generado preocupación acerca de la eficacia del fármaco 1,2. Esta preocupación ha sido recientemente resuelto, sin embargo, por varios estudios controlados que demuestran que la digoxina mejora los síntomas y la tolerancia al ejercicio en pacientes con ritmo sinusal normal cuya función sistólica ventricular está deteriorada 3-6. La falta de eficacia se informó anteriormente puede estar relacionado con el hecho de que la digoxina fue retirado de los pacientes con función sistólica normal o casi normal que no se podía esperar para beneficiarse de la droga 3. A pesar de la evidencia de los ensayos controlados que apoyan su valor, el uso de la digital sigue siendo controvertido. La cuestión ya no es si la digoxina es eficaz en la insuficiencia cardíaca crónica, pero si el fármaco tiene un papel en la práctica actual, en que muchos pacientes están recibiendo inhibidores de la angiotensina-la enzima convertidora de. Tales inhibidores ejercen hemodinámica y beneficios clínicos similares o superiores a los conseguidos con digoxina 6-11. Además, reducen el riesgo de muerte, 12,13 mientras que el efecto de la digital en la supervivencia se desconoce 14. Estas observaciones han llevado a algunos investigadores a concluir que la digital añade poco al tratamiento de los pacientes que reciben inhibidores de la enzima convertidora, lo que provocó que algunos médicos retirar el fármaco a partir de estos pacientes. Esta práctica ha sido alentado por los informes de que la institución de la terapia con captopril o enalapril puede prevenir el deterioro que sigue a la retirada de digoxina 6,9,11. Poco se sabe, sin embargo, sobre las consecuencias de la retirada de digoxina en pacientes que están clínicamente estables y que ya están recibiendo inhibidores de la enzima convertidora, ya que estos pacientes no han sido evaluadas en estudios anteriores. Para evaluar el papel de la digoxina en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora, se realizó el resplandor (Evaluación aleatorizado del efecto de la digoxina en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) Estudio. Nuestro objetivo principal fue evaluar el efecto de la retirada de digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que estaban clínicamente estables mientras reciben digoxina, diuréticos y un inhibidor de la enzima convertidora. Métodos Pacientes Pacientes de elegibilidad con insuficiencia cardíaca crónica fueron matriculados en 43 centros en los Estados Unidos y Canadá. La insuficiencia cardíaca se definió por la presencia de disnea y fatiga de esfuerzo en asociación con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 35 por ciento o menos (según la evaluación de la ventriculografía con radionúclidos) y una dimensión diastólica final del ventrículo izquierdo de 60 mm (o 34 mm por metro cuadrado metros de superficie corporal) o más (según la evaluación de la ecocardiografía de dos dimensiones). Todos los pacientes tenían evidencia subjetiva y objetiva de la reducción de la capacidad de ejercicio, como se demuestra por los síntomas por esfuerzo (New York Heart Association clase funcional II o III) y una duración del ejercicio (según la evaluación de un protocolo de Naughton modificado 15) de 2 a 14 minutos, a pesar tratamiento durante al menos tres meses con digoxina, diuréticos y un inhibidor de la enzima de conversión. Todos los pacientes tenían ritmo sinusal en los que tienen antecedentes de arritmias supraventriculares o arritmias ventriculares sostenidas fueron excluidos del estudio. Los pacientes no podían participar en el estudio si tenían la enfermedad valvular primaria sin corregir, miocarditis activa, o un obstructiva, hipertrófica, o cardiomiopatía restrictiva. Los pacientes también fueron excluidos si tenían menos de 18 años de edad o si tenían alguna de las siguientes condiciones: presión arterial sistólica de 160 mm Hg o primaria o pulmonares graves, renal o enfermedad hepática. El protocolo fue aprobado por las juntas de revisión institucional de todas las instituciones participantes, y el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes del estudio. Protocolo de estudio Los pacientes que cumplieron los criterios para la inscripción entró en una de ocho semanas, simple ciego ejecución en el período durante el cual se ajustaron las dosis de tratamiento de base para la insuficiencia cardíaca para lograr beneficios clínicos óptimos y la terapia concomitante con vasodilatadores de acción directa o antiarrítmico fármacos con efectos cardiovasculares conocidos fue retirada. Se pidió a los investigadores para ajustar la dosis de digoxina para lograr una concentración de digoxina en suero de 0,9 a 2,0 ng por mililitro, para modificar la dosis de diurético para alcanzar el equilibrio de fluidos óptima, y ​​para aumentar la dosis del inhibidor de la enzima de conversión de modo que una se logró dosis diaria de al menos 25 mg de captopril o 5 mg de enalapril. Durante este período de adaptación, cada uno de los pacientes el estado clínico se evaluó mediante una revisión de los síntomas y por la determinación de la calidad de la clase funcional de la New York Heart Association de vida se evaluó por la Vida de Minnesota con el cuestionario de la insuficiencia cardíaca se midieron 16 signos vitales, el tamaño cardiaco y se determinaron la función (por radiografía de tórax, la ecocardiografía bidimensional y la ventriculografía con radionúclidos) y la sangre se recogió para la evaluación de los electrolitos séricos y la función renal. Además, los pacientes se les realizó al menos cuatro pruebas de esfuerzo máxima (utilizando un protocolo de Naughton modificado 15) hasta que las duraciones de las dos últimas pruebas fueron dentro de los 60 segundos de diferencia, y los pacientes se les realizó al menos tres pruebas de 6 minutos a pie hasta evaluar la resistencia al ejercicio submáximo 17. Antes de la aleatorización, la terapia de base con diuréticos y el inhibidor de la enzima convertidora se mantuvo constante durante al menos cuatro semanas, y el tratamiento con digoxina se mantuvo constante durante al menos dos semanas. Después de la evaluación inicial, los pacientes fueron asignados al azar en un diseño doble ciego, ya sea para continuar recibiendo digoxina (el grupo digoxina) o para recibir placebo en lugar de digoxina (el grupo de placebo) durante tres meses, mientras que el tratamiento de base con diuréticos y la inhibidores de la enzima de conversión se mantuvo constante. La aleatorización se llevó a cabo con un único código de aleatorización (sin el uso de una oficina central de la aleatorización) y se estratificó según el centro con un tamaño de bloque de 4. Después de la aleatorización, los síntomas y el estado funcional fueron examinados cada 2 semanas de la capacidad de esfuerzo se midió después de 2 , 6 y 12 semanas de ejercicio de resistencia (de seis minutos a pie) se evaluó después de 4, 8 y 10 semanas y se evaluaron la calidad de vida y la función cardíaca y las dimensiones después de 12 semanas. Los pacientes no se les permitió recibir digoxina de etiqueta abierta durante el estudio. Los pacientes fueron retirados del estudio si había evidencia tanto subjetiva y objetiva de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca lo suficientemente grave como para requerir una intervención terapéutica (es decir, un cambio en el tratamiento de base, una visita a la sala de urgencias u hospitalización). Los pacientes también interrumpieron su participación debido a las reacciones adversas intolerables. Para eliminar cualquier sesgo en distinguir entre estas dos posibilidades, una comisión de investigadores no involucrados en los pacientes de atención y conocimiento de las asignaciones de tratamiento clasifican las causas de retirada del estudio (es decir, el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, la reacción adversa, u otra razón) para toda la los pacientes que se retiraron. Análisis estadístico Los objetivos primarios del estudio, tal como se especifica en el protocolo original, fueron comparar los dos grupos de estudio con respecto a (1) las tasas de abandono del estudio debido a empeoramiento de insuficiencia cardiaca, (2) tiempo hasta el retiro, y ( 3) cambios en la tolerancia al ejercicio (según lo evaluado por tanto tiempo y distancia). Los objetivos secundarios fueron evaluar los efectos de la interrupción del tratamiento con digoxina en los síntomas, calidad de vida, la clase funcional (según la evaluación del investigador), el progreso general durante el estudio (evaluada por el paciente), y las dimensiones y la función cardíaca. Todos los análisis se llevaron a cabo con los métodos especificados antes de que se revelaron las asignaciones de tratamiento. Las características iniciales de los grupos de estudio se compararon mediante un análisis de varianza para las variables continuas y mediante la estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para variables categóricas 18. Los efectos del tratamiento se evaluaron mediante comparaciones entre los grupos, y el análisis de todos los datos disponibles fueron realizadas de acuerdo con las asignaciones de pacientes asignados al azar (por el principio de intención de tratar). La frecuencia de abandono del estudio debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y el tiempo para la retirada se compararon entre grupos por el estadístico chi-cuadrado de Pearson y la prueba de log-rank, 19, respectivamente. La duración del ejercicio y las distancias recorridas se compararon mediante un análisis no paramétrico de la covarianza (la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel), con ajuste para el rendimiento de línea de base de ejercicio, la fracción de eyección de línea de base, y el centro de estudios. El mismo procedimiento se utilizó para evaluar la clase funcional y el progreso general, excepto que el valor P se ajustó sólo para el centro de estudio. Tal como se especifica por adelantado, los pacientes que se retiraron del estudio debido a la insuficiencia cardíaca empeoramiento se le asigna el rango más bajo en estos análisis, mientras que los pacientes que se retiraron por otras razones tenían la última medición doble ciego llevado adelante a los puntos de tiempo posteriores. Los cambios en los síntomas, calidad de vida, y las dimensiones y la función cardíaca se compararon mediante análisis de covarianza después del ajuste por el centro, y ningún rango se asignan a los pacientes que se retiraron del estudio. Todos los análisis fueron de dos caras, y se consideraron estadísticamente significativas diferencias con un valor de p inferior a 0,05. Los resultados se evaluaron Doscientos dieciséis pacientes para la entrada en el estudio, 38 de los cuales no fueron asignados al azar porque no cumplían con los criterios de elegibilidad. Los 178 pacientes restantes (136 hombres y 42 mujeres) entraron en la fase doble ciego del ensayo. La causa de la insuficiencia cardíaca fue la enfermedad arterial coronaria en 107 pacientes, miocardiopatía idiopática en el 67, y la enfermedad valvular corregida quirúrgicamente en 4 130 pacientes tenían síntomas de clase II, y 48 pacientes tenían síntomas de clase III. La fracción de eyección media del ventrículo izquierdo fue de 27 por ciento. La dosis diaria media de la digoxina fue de 0,38 mg (rango de 0,125 a la 0,50), lo que produjo una concentración media de digoxina en suero de 1.2 ng por mililitro (rango, 0,5 a 2,2) las dosis diarias medias de captopril y enalapril fueron de 74 mg y 15 mg , respectivamente. De los 178 pacientes, 85 fueron asignados al azar para continuar recibiendo digoxina (el grupo digoxina), y 93 fueron asignados a recibir placebo en lugar de digoxina (el grupo de placebo). Los dos grupos fueron similares con respecto a todas las características de pretratamiento, incluyendo la edad, el sexo, la causa y la gravedad de la insuficiencia cardíaca, la tolerancia al ejercicio, función cardiaca y dimensiones, los signos vitales, y el uso de digoxina, diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora (Tabla 1 Tabla 1 Características de los Pre-tratamiento de los pacientes del estudio.). Efecto en los puntos finales primarios Durante el período de estudio doble ciego de 12 semanas, la gravedad clínica de la insuficiencia cardiaca empeoró suficiente como para requerir la intervención terapéutica en 23 pacientes que recibieron placebo, pero en sólo 4 pacientes que siguieron recibiendo digoxina (P0.001). La diferencia en el riesgo entre los dos grupos aumentó progresivamente con el tiempo. La máxima tolerancia al ejercicio en cinta ergométrica se mantuvo estable en los pacientes que continuaron recibiendo digoxina, pero la tolerancia al ejercicio deteriorado en los conecta con el placebo. Cuando los pacientes que se retiraron debido a la insuficiencia cardíaca empeoramiento se les asignó el rango más bajo (como se ha especificado antes del inicio del estudio), la diferencia en la duración del ejercicio entre los dos grupos de estudio después de 12 semanas fue de 43 segundos (P 0,033) (Figura 2 Figura 2 La mediana los cambios en la duración máxima del ejercicio después de 2, 6 y 12 semanas de los pacientes que siguen recibiendo digoxina y los cambiados a placebo.). Cuando la corrección especificado de antemano no se llevó a cabo (en cuyo caso el análisis se sesgada en contra de la digoxina), la diferencia en la duración del ejercicio entre los dos grupos fue de 42 segundos (P 0,006). Del mismo modo, la resistencia al ejercicio (que se define como la distancia caminada en seis minutos) se mantuvo constante en los pacientes que continuaron recibiendo digoxina, pero disminuyó en los que recibieron placebo. Cuando los pacientes que se retiraron del estudio debido a la insuficiencia cardíaca empeoramiento se les asignó el rango más bajo (como se especifica por adelantado), la diferencia en la distancia recorrida entre los grupos después de 10 semanas fue de 41 m (P 0,01) (Figura 3 Figura 3 La mediana de los cambios en la resistencia al ejercicio submáximo después de 4, 8, y 10 semanas en los pacientes que continuaron recibiendo digoxina y los cambiados a placebo.). Cuando la corrección especificado de antemano no se llevó a cabo (sesgar el análisis contra la digoxina), la diferencia entre los grupos fue de 23 m (P 0,01). En los pacientes que recibieron placebo, el deterioro de la capacidad de estado y el ejercicio clínico se asoció con una disminución en la concentración de digoxina en suero de 1,1 0,03 ng por mililitro en el momento de la aleatorización a niveles insignificantes después de 12 semanas. La concentración media de digoxina en suero no se alteró en los pacientes que continuaron recibiendo digoxina. Efecto sobre criterios de valoración secundarios Durante el estudio, se les hizo tanto los médicos y los pacientes sobre cualquier cambio en la condición de los pacientes en general. Cuando el curso clínico pacientes fue evaluada por los investigadores, se informó de deterioro de la clase funcional de la New York Heart Association en el 27 por ciento de los que recibieron placebo, pero sólo el 10 por ciento de los que siguieron tomando digoxina (P 0,019 cuando los pacientes retirados del estudio fueron asignados a el rango más bajo y P 0,038 en ausencia de dicha cesión). Cuando los pacientes evaluaron su propio progreso general, el 31 por ciento de los que recibieron el placebo informó que se sentían moderadamente peor o mucho peor, en comparación con el 9 por ciento de los que continúan recibiendo digoxina (P 0,007) (Tabla 2 Tabla 2 pacientes evaluaciones de su general progreso durante el estudio.). Incluso los pacientes que permanecieron en el estudio (y no fueron retirados a causa de la insuficiencia cardíaca empeoramiento) habían empeoramiento de los síntomas cuando se suspendió la digoxina. Entre estos pacientes, la disnea y la fatiga cada empeoraron en 38 por ciento de los pacientes en el grupo placebo, pero empeoraron en 16 y 18 por ciento, respectivamente, de los pacientes en el grupo digoxina (P 0,14 y P 0.04, respectivamente). Después de 12 semanas, la calidad de vida (según la evaluación de la Vida de Minnesota con el cuestionario de la insuficiencia cardiaca) mejoró menos frecuencia y se deterioró con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron placebo (33 por ciento y 48 por ciento, respectivamente) que en los que continúan recibiendo digoxina (un 47 por ciento y 41 por ciento, P 0,04). la función cardiaca y las dimensiones empeoraron moderada pero significativamente en los pacientes que recibieron placebo (Tabla 3 Tabla 3 Comparación de las dimensiones cardiacas, la función cardiaca y los signos vitales antes de la aleatorización y después del período de estudio de 12 semanas.). Entre los pacientes que no abandonan el estudio, las dimensiones de fin de sístole y de fin de diástole del ventrículo izquierdo aumentó y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuyó en los pacientes que recibieron placebo, en comparación con los que continuaron recibiendo digoxina. Los pacientes que recibieron placebo también tuvieron disminuciones en la presión arterial sistólica y el aumento de la presión diastólica arterial, frecuencia cardiaca y el peso corporal (Tabla 3). Reacciones adversas La frecuencia global de efectos secundarios fue similar en los dos grupos de tratamiento (56 por ciento en el grupo placebo y el 49 por ciento en el grupo de digoxina), pero las reacciones adversas suficientemente graves como para requerir la interrupción del tratamiento fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que reciben placebo que en los que continúan recibiendo digoxina (37 por ciento contra 14 por ciento, respectivamente P0.001) (Tabla 4 Tabla 4 razones para la retirada del estudio durante el período de estudio.). Esta diferencia se relaciona con la mayor incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en los pacientes que recibieron placebo. De acuerdo con el análisis por intención de tratar, tres pacientes en el grupo digoxina y un paciente en el grupo placebo murieron durante el período de estudio de 12 semanas. Discusión Nuestros resultados indican que la interrupción del tratamiento con digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con ritmo sinusal normal que recibían agentes diuréticos y un inhibidor de la enzima de conversión de frecuencia dio lugar a un deterioro clínico. La retirada de digoxina fue acompañado por una disminución progresiva en el estado clínico (como se refleja por un empeoramiento de la clase funcional y la tolerancia al ejercicio), mientras que los pacientes que continuaron recibiendo el fármaco se mantuvieron estables. El empeoramiento de la insuficiencia cardíaca fue lo suficientemente grave como para requerir tratamiento adicional en el 25 por ciento de los pacientes que suspendieron la digoxina, pero en sólo el 5 por ciento de los que siguió recibiendo el medicamento en la mitad de estos pacientes, se requiere atención de emergencia u hospitalización. Incluso en los pacientes que fueron capaces de completar el estudio, la retirada del tratamiento con digoxina fue acompañado por un empeoramiento de los síntomas, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida. Estas observaciones indican que la interrupción de la digoxina conlleva riesgos considerables para los pacientes con insuficiencia cardíaca, incluso los que tienen síntomas leves, son clínicamente estables, y están recibiendo tratamiento médico óptimo. Nuestros resultados no apoyan la hipótesis de que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la obvia la necesidad de digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. En varios estudios anteriores, el deterioro observa en pacientes después de la interrupción de la digoxina no ocurrió cuando los inhibidores de la enzima convertidora se sustituyeron por digoxina 6,9,11. Esta observación sugiere que tales inhibidores podrían interferir con un mecanismo que se activa después de la retirada de digoxina y eso es importante en la patogénesis de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Desde digoxina suprime la liberación de la renina en virtud de su acción inhibidora sobre tubular renal de Na / K ATPasa, se puede esperar 20-22 su retirada para aumentar la actividad del sistema renina-angiotensina, lo que podría conducir a un deterioro clínico Este efecto ser bloqueado por un inhibidor de la enzima de conversión. Sin embargo, los hallazgos del presente estudio en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora son similares a los de estudios previos llevados a cabo en pacientes que no estaban recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de 3-6. Al igual que en el presente estudio, la interrupción de la digoxina en estos informes anteriores se asoció con un deterioro de los síntomas, 3-6 capacidad máxima de ejercicio, 5 y la resistencia al ejercicio submáximo 4 los pacientes que cambiaron de digoxina con el placebo también tenían una mayor necesidad de intervenciones terapéuticas (incluyendo las dosis más altas de diuréticos y más frecuentes visitas a urgencias y hospitalizaciones) 4-6. La similitud entre nuestros resultados y los de estudios anteriores sugieren que los inhibidores de la enzima convertidora de no disminuyen la eficacia de digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca con ritmo sinusal normal. Un hallazgo interesante en el presente estudio es que el deterioro clínico observado después de la retirada de digoxina en muchos pacientes se retrasó, con frecuencia se producen semanas después de que el fármaco fue supuestamente elimina de la circulación. Durante la segunda mitad del estudio (6 a 12 semanas después de la aleatorización), deterioro clínico se observó en 10 pacientes que fueron retirados de la digoxina, pero en ninguno de los que siguió recibiendo el fármaco, y es posible que los gráficos de Kaplan-Meier que muestra el probabilidad de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en los dos grupos de tratamiento habría continuado a divergir si el estudio hubiera continuado más allá de 12 semanas. Aunque este patrón de respuesta puede estar relacionada con la persistencia de la digoxina en las reservas corporales o en los sitios activos, el deterioro retrasado observado en este estudio después de la retirada de la terapia activa es similar a (aunque en la dirección opuesta a) la mejora retrasado ve cuando medicamentos eficaces se introducen en el tratamiento médico de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica 23-25. La explicación fisiológica para la ocurrencia de tales efectos retardados se desconoce, pero su existencia sugiere que la utilidad de la digoxina en un paciente individual con insuficiencia cardíaca puede requerir meses para evaluar adecuadamente. En consecuencia, los estudios anteriores en los que se utilizaron breves períodos de abstinencia de una droga pueden haber subestimado la eficacia del fármaco 3,4,6,8,10,26-28. Nuestro estudio no permite la elucidación del mecanismo por el que la digoxina produce beneficios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. El fármaco aumenta la contractilidad del corazón insuficiente, y la pérdida del efecto inotrópico positivo puede explicar por qué el rendimiento cardíaco se deterioró después de la retirada del fármaco, como se refleja en una disminución de la fracción y el pulso de presión de eyección ventricular izquierda y un aumento de la función cardiaca dimensiones. De hecho, es probable que subestimamos la magnitud de estos efects hemodinámicos, ya que el rendimiento cardíaco no fue reevaluado en los pacientes que se retiraron del estudio debido a un deterioro clínico. Sin embargo, ya que puede haber poca relación entre estas acciones hemodinámicas y la respuesta clínica a la digoxina, otros 29,30 mecanismos puede tener un papel en la mediación de los efectos de la droga. terapia a corto y largo plazo con digoxina reduce la activación del sistema nervioso simpático en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, 8,21,31 posiblemente mediante la sensibilización de los barorreceptores cardíacas y aórticas, reduciendo así el flujo de salida de impulsos simpáticos del sistema nervioso central 31 . Este efecto neurohormonal de la digoxina se puede demostrar incluso en pacientes que están recibiendo un inhibidor de la enzima convertidora de 7. por desgracia, las variables fueron neurohormonales que no están registrados en el presente estudio, pero nuestra conclusión de que la frecuencia cardiaca y el peso corporal aumentó después de la sustitución de placebo durante digoxina sugiere que la retirada de la digoxina se asoció con la activación de sistemas neurohormonales. Aunque la importancia de esta acción neurohormonal sigue siendo desconocida, las acciones inhibidoras de la digoxina en el sistema nervioso simpático se puede esperar para complementar la acción inhibidora de los inhibidores de la enzima convertidora de sobre el sistema renina-angiotensina. Los resultados del presente estudio subida pero no logran resolver dos problemas importantes en relación con el papel de la digoxina en la insuficiencia cardíaca crónica. En primer lugar, como en estudios controlados anteriores con digoxina, 3,4,27-30 Se evaluó la eficacia del fármaco mediante el uso de dosis seleccionadas para que se harían con una concentración de digoxina en suero entre 0,9 y 2,0 ng por mililitro. Esta estrategia dio como resultado la administración de dosis de digoxina más altos que los que se utilizan comúnmente en la práctica clínica. Mientras que los médicos prescriben comúnmente digoxina en dosis diarias de 0,125-0,25 mg, la dosis diaria promedio de digoxina en nuestro estudio fue 0,38 mg, y de 60 a 70 por ciento de nuestros pacientes recibieron dosis diarias mayores que 0,25 mg. No está claro, sin embargo, se requiere que tales dosis para producir beneficios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, ya que la digoxina fue eficaz en un estudio a gran escala en los que se prescriben dosis más bajas 5. Se necesitan más estudios para dilucidar las relaciones dosis-respuesta de digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca y para determinar si estas relaciones se alteran en presencia de un inhibidor de la enzima de conversión. Hasta que no se dispone de tales datos, es probable que los médicos continuarán prescribir dosis de digoxina más bajos que los demostrado ser eficaz en ensayos controlados un patrón similar caracteriza el uso de inhibidores de la enzima convertidora en la insuficiencia cardíaca. En segundo lugar, aunque hemos observado reacciones adversas graves con menor frecuencia en el grupo de digoxina que en el grupo placebo, el presente estudio no puede evaluar adecuadamente la seguridad de digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tratados con inhibidores de la enzima convertidora de. Dado que el ensayo fue diseñado para involucrar a la retirada de la terapia activa, todos los pacientes habían tolerado bien digoxina durante largos períodos antes de entrar en el ensayo. Los pacientes que no podían tolerar el tratamiento con digoxina no se inscribieron, y por lo tanto no es sorprendente que no se observaron reacciones adversas atribuibles a la droga. Un patrón similar de seguridad no podría haber sido observada si hubiéramos inscrito pacientes que nunca habían recibido digoxina y había añadido el fármaco (o placebo) al tratamiento de base. Por otra parte, dado que el presente estudio fue diseñado para evaluar el efecto de la digoxina en la capacidad funcional, no se observó un número suficiente de muertes para permitir ninguna información sobre el efecto de la digoxina en la supervivencia. Este problema está siendo evaluado en un estudio en curso de 8000 pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con inhibidores de la enzima convertidora de 32. En conclusión, el presente estudio demuestra que la retirada de digoxina conlleva riesgos considerables para los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y deterioro de la función sistólica en ritmo sinusal normal que están recibiendo agentes diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora. Estos resultados apoyan un papel continuo para el medicamento en la práctica clínica. Apoyado por una beca de Burroughs Wellcome Co. El estudio fue coordinado por G. H. Associates Besselaar.